Hospital Universitário Alemão Trias i Pujol, perto de Barcelona,
Espanha, onde ocorreu um teste de prevenção com hidroxicloroquina
FELIPE DANA / IMPRENSA ASSOCIADA
FELIPE DANA / IMPRENSA ASSOCIADA
Três grandes estudos frustram as esperanças de que a hidroxicloroquina possa tratar ou prevenir o COVID-19
Por Kai KupferschmidtJun. 9, 2020, 17:15
Através do nevoeiro de suposta má conduta, esperança, hype e politização que envolve a hidroxicloroquina, o medicamento contra a malária apresentado como tratamento COVID-19, um quadro científico está emergindo agora.
Elogiada por presidentes como uma possível cura milagrosa e rejeitada por outros como uma distração mortífera, a hidroxicloroquina foi poupada de um aparente golpe mortal na semana passada. Em 4 de junho, depois que os críticos contestaram os dados, o The Lancet repentinamente retirou um artigo que sugeria que a droga aumentava a taxa de mortalidade em pacientes com COVID-19, uma descoberta que interrompeu muitos ensaios clínicos. Mas agora três grandes estudos, dois em pessoas expostas ao vírus e em risco de infecção e o outro em pacientes gravemente doentes, não mostram benefício com o medicamento. Chegando ao topo de ensaios menores anteriores, com resultados decepcionantes, os novos resultados significam que é hora de seguir em frente, dizem alguns cientistas, e encerrar a maioria dos ensaios ainda em andamento.
"Parece que estamos ignorando um sinal após o outro", diz Eric Topol, diretor do Instituto de Ciência Translacional Scripps. A promoção do presidente dos EUA, Donald Trump, levou a uma "obsessão" científica pela hidroxicloroquina, apesar das poucas evidências de sua promessa, diz ele. "Seria melhor mudar nossa atenção para os medicamentos que podem realmente funcionar". Peter Kremsner, da Universidade de Tübingen, concorda que a hidroxicloroquina "certamente não é uma droga maravilhosa". Os novos resultados o deixaram “lutando” com a questão de continuar com dois ensaios com hidroxicloroquina, um em hospitais e outro em pacientes com doenças mais leves em casa.
A hidroxicloroquina e sua droga irmã, cloroquina, são usadas contra a malária e outras doenças há décadas. A primeira evidência de que elas poderiam funcionar contra o SARS-CoV-2 veio de dados de tubos de ensaio. Desde então, centenas de ensaios foram lançados em todo o mundo. Os cientistas estão experimentando os medicamentos em doses baixas e altas; sozinhos ou combinados com o antibiótico azitromicina, o composto antiviral favipiravir ou outros medicamentos; e em pacientes com doença leve ou grave, profissionais de saúde, mulheres grávidas e pessoas portadoras de HIV.
Em 5 de junho, pesquisadores do Reino Unido anunciaram os resultados do maior estudo de todos os tempos, o Recovery, em um comunicado à imprensa. Em um grupo de 1542 pacientes hospitalizados tratados com hidroxicloroquina, 25,7% morreram após 28 dias, em comparação com 23,5% em um grupo de 3132 pacientes que receberam apenas tratamento padrão. "Esses dados descartam de forma convincente qualquer benefício significativo na mortalidade", escreveram os investigadores, que encerraram o estudo mais cedo e prometeram publicar os resultados completos o mais rápido possível.
Os resultados estão convencendo alguns médicos a parar de usar o medicamento para o COVID-19. "O julgamento do Recovery, além dos sinais de outros estudos que recebemos até agora, é suficiente para me convencer a não oferecer hidroxicloroquina a pacientes hospitalizados", escreveu Nahid Bhadelia, médico do Boston Medical Center, em um email. Martin Landray, da Universidade de Oxford, um dos principais pesquisadores da Recovery, concorda: "Se você, sua esposa, sua mãe é internada no hospital e recebe hidroxicloroquina, não aceite", diz ele.
Mas alguns cientistas dizem que querem ver os dados completos antes de se decidirem. Cerca de um em cada quatro pacientes morreu nos dois braços do estudo, observa Kremsner - uma taxa muito alta, sugerindo que estavam gravemente doentes quando o tratamento começou. Nicholas White, da Universidade Mahidol, em Bangcoc, que também estuda hidroxicloroquina, concorda com a necessidade de avaliação completa da dos dados. "Mas, no geral, é muito improvável, na minha opinião, sentado aqui, que algo mude", diz ele.
Outra esperança da hidroxicloroquina, de impedir que as pessoas expostas ao vírus fiquem doentes, também desapareceu na semana passada, quando David Boulware, da Universidade de Minnesota, Twin Cities, e seus colegas publicaram os resultados do maior estudo até o momento desta estratégia, chamado profilaxia pós-exposição (PEP). Os pesquisadores enviaram hidroxicloroquina ou um placebo por correio para 821 pessoas que estavam em contato próximo com um paciente COVID-19 por mais de 10 minutos, sem proteção adequada. Eles rrelataram no The New England Journal of Medicine que 12% das pessoas que tomaram o medicamento desenvolveram sintomas de COVID-19, contra 14% em um grupo placebo, uma diferença que não foi estatisticamente significativa.
Um segundo grande estudo PEP também resultou vazio, disse seu líder à Science. Realizado em Barcelona, na Espanha, esse estudo randomizou mais de 2300 pessoas expostas ao vírus com hidroxicloroquina ou com os cuidados usuais. Não houve diferença significativa entre o número de pessoas em cada grupo que desenvolveu o COVID-19, diz Oriol Mitjà, do Hospital Universitário Alemão Trias i Pujol. Mitjà diz que enviou os resultados para publicação.
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Se você, sua esposa, sua mãe for internada no hospital e receber hidroxicloroquina, não aceite.
Martin Landray, Universidade de Oxford
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Os dados são importantes porque provêm de grandes estudos randomizados. Até o momento, a maioria dos dados veio de pequenos ensaios ou séries de casos. Uma metanálise de 24 desses estudos publicados nos Annals of Internal Medicine concluiu que "há evidências insuficientes e muitas vezes conflitantes sobre os benefícios e malefícios do uso da hidroxicloroquina ou cloroquina no tratamento do COVID-19".
As novas descobertas levantam questões sobre a interrupção de outros ensaios. A maioria é muito menor que a Recuperação e, portanto, menos poderosa; é improvável que seus resultados mudem muitas mentes. E a continuação dos testes pode impedir que os pesquisadores testem medicamentos com maior chance de funcionar e rouba aos pacientes a chance de experimentá-los. Landray diz que a Organização Mundial da Saúde (OMS) agora deve terminar o braço da hidroxicloroquina de seu grande estudo de tratamento com COVID-19, chamado Solidarity. "Acho que a decisão é bastante óbvia", diz ele. A OMS diz que está considerando o assunto.
Há uma exceção. Muitos pesquisadores concordam que um bom argumento pode ser feito para continuar testando se a hidroxicloroquina pode prevenir a infecção se administrada a pessoas apenas no caso de serem expostas ao vírus, por exemplo, no trabalho em um hospital - uma estratégia chamada profilaxia pré-exposição ( Preparação). "Você tem uma chance muito maior de prevenir algo com uma droga fraca do que de curar uma infecção totalmente estabelecida", diz White, que executa um dos maiores testes de PrEP. Ele observa que a doxiciclina, um antibiótico, é há muito utilizada na profilaxia da malária. "Nunca trataríamos ninguém com isso, é muito fraco. Mas é uma profilática muito boa. "
A Landray, no entanto, está em cima do muro sobre a continuação dos testes de profilaxia: "Suspeito que seja uma dessas decisões em que não há certo ou errado". É uma questão importante, diz Bhadelia, porque um medicamento eficaz para a PrEP pode ter um grande impacto na pandemia. A hidroxicloroquina, um medicamento barato e amplamente disponível, é um dos poucos compostos que poderiam atender à demanda.
Mas o jornal Lancet, apesar de sua retratação, tornará mais difícil continuar os testes atuais, lamenta White. Publicado em 22 de maio, o estudo alegou, supostamente com base em dados de 96.000 pacientes em todo o mundo, que a hidroxicloroquina e a cloroquina, administradas isoladamente ou em combinação com outro medicamento, causaram um aumento acentuado nas mortes. Isso levou muitas agências reguladoras a pedir aos cientistas que interrompessem seus testes e se assegurassem de que não estavam prejudicando seus pacientes. Recuperação e Solidariedade foram temporariamente interrompidas, mas retomadas depois que um comitê de segurança analisou os dados.
Muitos outros testes ainda estão pausados. Os reguladores do Reino Unido, por exemplo, pediram uma série de salvaguardas adicionais, diz Joseph Cheriyan, farmacologista clínico do Hospital Universitário de Cambridge e principal investigador de um estudo de PrEP em profissionais de saúde. Esse estudo já excluiu pacientes que tomam qualquer uma das várias dezenas de medicamentos, mas Cheriyan diz que os órgãos reguladores pediram mais mudanças, o que atrasará o estudo em semanas. E, apesar da retração do Lancet, as manchetes alarmantes sobre os riscos da droga tornaram muito mais difícil convencer as pessoas a participar de um julgamento, diz White. "Eu acho que esses testes foram muito prejudicados e alguns deles podem nunca ser reiniciados."
O problema para os cientistas é que existe tanta pressa em encontrar tratamentos para o vírus que se espalha rapidamente, Mitjà diz: "A pressão é imensa". No entanto, isso não deve impedir os pesquisadores de analisar corretamente os dados e tomar decisões consideradas cuidadosamente, diz White. "Nem sempre temos que agir hoje", diz ele. "Não vamos entrar em pânico."
Kai Kupferschmidt
Kai é correspondente colaborador da revista Science, sediado em Berlim, Alemanha. Ele é o autor de um livro sobre a cor azul, publicado em 2019.
Os dados são importantes porque provêm de grandes estudos randomizados. Até o momento, a maioria dos dados veio de pequenos ensaios ou séries de casos. Uma metanálise de 24 desses estudos publicados nos Annals of Internal Medicine concluiu que "há evidências insuficientes e muitas vezes conflitantes sobre os benefícios e malefícios do uso da hidroxicloroquina ou cloroquina no tratamento do COVID-19".
As novas descobertas levantam questões sobre a interrupção de outros ensaios. A maioria é muito menor que a Recuperação e, portanto, menos poderosa; é improvável que seus resultados mudem muitas mentes. E a continuação dos testes pode impedir que os pesquisadores testem medicamentos com maior chance de funcionar e rouba aos pacientes a chance de experimentá-los. Landray diz que a Organização Mundial da Saúde (OMS) agora deve terminar o braço da hidroxicloroquina de seu grande estudo de tratamento com COVID-19, chamado Solidarity. "Acho que a decisão é bastante óbvia", diz ele. A OMS diz que está considerando o assunto.
Há uma exceção. Muitos pesquisadores concordam que um bom argumento pode ser feito para continuar testando se a hidroxicloroquina pode prevenir a infecção se administrada a pessoas apenas no caso de serem expostas ao vírus, por exemplo, no trabalho em um hospital - uma estratégia chamada profilaxia pré-exposição ( Preparação). "Você tem uma chance muito maior de prevenir algo com uma droga fraca do que de curar uma infecção totalmente estabelecida", diz White, que executa um dos maiores testes de PrEP. Ele observa que a doxiciclina, um antibiótico, é há muito utilizada na profilaxia da malária. "Nunca trataríamos ninguém com isso, é muito fraco. Mas é uma profilática muito boa. "
A Landray, no entanto, está em cima do muro sobre a continuação dos testes de profilaxia: "Suspeito que seja uma dessas decisões em que não há certo ou errado". É uma questão importante, diz Bhadelia, porque um medicamento eficaz para a PrEP pode ter um grande impacto na pandemia. A hidroxicloroquina, um medicamento barato e amplamente disponível, é um dos poucos compostos que poderiam atender à demanda.
Mas o jornal Lancet, apesar de sua retratação, tornará mais difícil continuar os testes atuais, lamenta White. Publicado em 22 de maio, o estudo alegou, supostamente com base em dados de 96.000 pacientes em todo o mundo, que a hidroxicloroquina e a cloroquina, administradas isoladamente ou em combinação com outro medicamento, causaram um aumento acentuado nas mortes. Isso levou muitas agências reguladoras a pedir aos cientistas que interrompessem seus testes e se assegurassem de que não estavam prejudicando seus pacientes. Recuperação e Solidariedade foram temporariamente interrompidas, mas retomadas depois que um comitê de segurança analisou os dados.
Muitos outros testes ainda estão pausados. Os reguladores do Reino Unido, por exemplo, pediram uma série de salvaguardas adicionais, diz Joseph Cheriyan, farmacologista clínico do Hospital Universitário de Cambridge e principal investigador de um estudo de PrEP em profissionais de saúde. Esse estudo já excluiu pacientes que tomam qualquer uma das várias dezenas de medicamentos, mas Cheriyan diz que os órgãos reguladores pediram mais mudanças, o que atrasará o estudo em semanas. E, apesar da retração do Lancet, as manchetes alarmantes sobre os riscos da droga tornaram muito mais difícil convencer as pessoas a participar de um julgamento, diz White. "Eu acho que esses testes foram muito prejudicados e alguns deles podem nunca ser reiniciados."
O problema para os cientistas é que existe tanta pressa em encontrar tratamentos para o vírus que se espalha rapidamente, Mitjà diz: "A pressão é imensa". No entanto, isso não deve impedir os pesquisadores de analisar corretamente os dados e tomar decisões consideradas cuidadosamente, diz White. "Nem sempre temos que agir hoje", diz ele. "Não vamos entrar em pânico."
Kai Kupferschmidt Kai é correspondente colaborador da revista Science, sediado em Berlim, Alemanha. Ele é o autor de um livro sobre a cor azul, publicado em 2019.
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